Thiostrepton

Thiostrepton|Inhibiteur de FOXM1|Complexe YAP/TEAD/FOXM1|Peptide antitumoral|Science-Peptide

【Propriétés】Poudre blanche ou blanc cassé-
【Pureté】 Supérieur ou égal à 95%
【Paquet】5 mg, 10 mg
【Stockage】 2-8 degrés, stockage -20 degrés, stockage scellé
【Plus d'informations] Prix du peptide, informations sur la séquence, structure chimique, poids moléculaire, littérature de recherche scientifique, veuillez envoyer une demande par courrier électronique

Le thiostrepton (TST), un antibiotique peptidique cyclique thiazole provenant de Streptomyces, a récemment été identifié comme un inhibiteur spécifique du facteur de transcription FOXM1, qui est un facteur de transcription oncogène clé qui régule la progression du cycle cellulaire, la stabilité du génome et la réparation de l'ADN, et est fortement exprimé dans diverses tumeurs et est étroitement lié à la tumorigenèse, à la progression et à la résistance aux médicaments. Ce composé se lie directement à la protéine FOXM1, réduit son activité transcriptionnelle et régule à la baisse l'expression de FOXM1 aux niveaux transcriptionnel et promoteur ; FOXM1 se lie au complexe transcriptionnel YAP/TEAD et, ensemble, ils jouent un rôle transcriptionnel dans les régions régulatrices des gènes contrôlés par le cycle cellulaire-, affectant la prolifération cellulaire. Sur la base du mécanisme ci-dessus, cet antibiotique présente un large éventail d'applications dans la recherche antitumorale.

Etude du mécanisme de ciblage direct de FOXM1
Une étude publiée dans Nature Chemistry en 2011 a démontré que le Thiostrepton interagit directement avec la protéine FOXM1 dans les cellules de cancer du sein humain MCF-7. L'analyse biophysique a montré qu'il se lie spécifiquement à FOXM1 et inhibe la liaison de FOXM1 aux sites cibles génomiques dans les analyses cellulaires. Cette étude est la première à élucider le mode d'action de ce composé en ciblant FOXM1 au niveau moléculaire. Une autre étude a révélé qu'il régulait à la baisse les niveaux de protéine FOXM1 par le biais de mécanismes redox-dépendants et dépendants du protéasome-, et que la régulation négative était empêchée par l'antioxydant NAC et l'inhibiteur du protéasome MG132.

Études du complexe de transcription YAP/TEAD/FOXM1
Une étude de 2017 publiée dans Gastroenterology a révélé que dans les cellules de carcinome hépatocellulaire, YAP/TEAD4 pilote les profils d'expression des gènes d'instabilité chromosomique par l'induction et la liaison de FOXM1. L'inhibition de FOXM1 avec le thiostrepton ou le blocage de l'interaction YAP-TEAD4 avec la vertéporfine a réduit le modèle d'expression du gène d'instabilité chromosomique. L'injection de cet agent chez des souris transgéniques YAPS127A a réduit la prolifération hépatique et les signes d'instabilité chromosomique, ce qui suggère que le ciblage de ce complexe pourrait constituer une nouvelle stratégie pour le traitement du carcinome hépatocellulaire.

Études sur l'induction de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'apoptose
Le thiostrepton a induit sélectivement l'arrêt du cycle cellulaire du cancer du sein dans les phases G₁ et S et a conduit à la mort cellulaire par -régulation négative de FOXM1, alors qu'il n'a eu aucun effet sur l'expression et la prolifération de FOXM1 dans les cellules épithéliales mammaires non -MCF-10A transformées, montrant une toxicité sélective pour les cellules cancéreuses. Dans le carcinome épidermoïde du larynx (LSCC), ce composé a inhibé la viabilité cellulaire de manière dépendante de la dose- et du temps-, a induit un arrêt du cycle cellulaire en phase S-et une inhibition de la synthèse de l'ADN, et a induit l'apoptose via la voie intrinsèque de la caspase dépendante des mitochondries--et la voie extrinsèque dépendante de Fas. Dans un modèle de xénogreffe LSCC de souris nue, le traitement avec cet antibiotique a inhibé de manière significative la tumorigenèse, la prolifération et induit l'apoptose.

Étude sur le cancer du sein triple négatif (TNBC)
Dans les cellules MDA-MB-231 TNBC, le thiostrepton a induit des anomalies du fuseau mitotique, un arrêt mitotique et la mort cellulaire apoptotique, a considérablement amélioré la cytotoxicité du paclitaxel et est resté efficace dans les lignées cellulaires résistantes au paclitaxel. Une étude de 2022 a montré que cet agent inhibait à lui seul de manière significative la croissance tumorale, les métastases pulmonaires et le nombre de foyers tumoraux dans un modèle de transplantation syngénique 4T1 TNBC, et inhibait l'expression de FoxM1.

Études combinées sur l'utilisation de médicaments et l'inversion de la résistance aux médicaments
Le thiostrepton, en association avec l'inhibiteur de PARP Olaparib, a produit une réduction plus importante de la viabilité cellulaire dans les cellules cancéreuses du sein en augmentant les cassures double-brin de l'ADN par rapport à l'agent unique. Dans le cancer de l'ovaire résistant à la chimiothérapie-, ce composé - a régulé à la baisse FOXM1 et ses cibles en aval CCNB1 et CDC25B, et a montré des effets synergiques en association avec le paclitaxel et le cisplatine. De plus, il a régulé à la baisse l'expression des marqueurs des cellules souches de l'ostéosarcome et a amélioré la sensibilité du médicament au cisplatine.

Recherche sur d'autres types de tumeurs
Le thiostrepton favorise la réponse immunitaire anti-tumorale dans le cholangiocarcinome intrahépatique grâce à la reprogrammation médiée par FOXM1-des macrophages associés à la tumeur polarisés vers le phénotype M1. Dans le cancer gastrique, l’inhibition du stress oxydatif, de l’autophagie et de l’apoptose induits par FOXM1 a considérablement ralenti la prolifération, la migration, l’invasion et l’angiogenèse cellulaire. Dans un modèle de xénogreffe sous-cutanée de cancer du pancréas, un traitement à 17 mg/kg avec cet antibiotique a inhibé de manière significative la croissance tumorale.