Octréotide API CAS 79517-01-4

Octréotide API CAS 79517-01-4|Production d'acétate d'octréotide cGMP|Acromégalie/tumeur neuroendocrine API|Science-Peptide

Octreotide API CAS 79517-01-4 - API peptidique pour l'acromégalie et les tumeurs neuroendocrines.Science-Peptide fournit de l'acétate d'octréotide qui répond à la norme cGMP, avec un processus mature, des profils d'impuretés clairs, une prise en charge des déclarations en Chine, aux États-Unis et en Europe et peut être autorisé pour le DMF.Bienvenue pour nous contacter.

L'octréotide est l'un des analogues inhibiteurs de croissance les plus connus. Acromégalie, tumeurs neuroendocrines (TNE), hémorragie variqueuse œsophagienne, pancréatite - cela fonctionne et est disponible sous diverses formes posologiques : injections régulières, microsphères à action prolongée- (toutes les 4 semaines) et pour des indications couvrant l'endocrinologie, la gastro-intestinale et l'oncologie.

Son mécanisme d'action est similaire à celui des inhibiteurs de croissance, mais la demi-vie-est plus longue (environ 1,5-2 heures contre. 1-3 minutes pour les inhibiteurs de croissance naturels), ce qui le rend plus pratique pour une utilisation clinique. Chez les patients atteints d'acromégalie, l'octréotide peut contrôler les niveaux d'hormone de croissance et d'IGF-1 ; dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques, il peut inhiber la libération d'hormones et contrôler les symptômes liés à la tumeur.

Science-Peptide travaille sur l'API peptidique depuis plus de 20 ans, et l'octréotide est l'une des espèces que nous avons étudiées très tôt. L'octréotide est un peptide 8-avec une paire de liaisons disulfure, qui est modérément difficile à synthétiser, mais il nécessite une expérience spécialisée pour obtenir un profil d'impuretés stable, une bonne cohérence des lots et un bon contrôle des indicateurs spéciaux (par exemple, la taille des particules et les résidus de solvant) pour les API utilisés dans les microsphères -durables. Notre API d'acétate d'octréotide peut être fournie de manière stable, du gramme au kilogramme, a complété le dépôt auprès de la FDA DMF et soutient la Chine, les États-Unis et l'Europe pour la déclaration. En particulier pour les matières premières utilisées dans les formulations de microsphères à action prolongée, nous avons optimisé le processus de purification et contrôlé strictement les solvants résiduels et l'humidité.

L'octréotide est un octapeptide qui forme une cyclisation par une liaison disulfure entre les cystéines en position 2- et 7-, avec le thréoninol à l'extrémité C-. Il contient deux acides aminés de type D- (D-Phe, D-Trp) dans sa structure, ce qui augmente sa stabilité aux protéases et a donc une demi-vie beaucoup plus longue que les inhibiteurs de croissance naturels.

Principales applications cliniques :

• Acromégalie : inhibe la sécrétion d'hormone de croissance, contrôle les symptômes, réduit le niveau d'IGF-1. Des injections régulières sont utilisées pour le traitement initial ou l'ajustement de la dose, et des microsphères à action prolongée sont utilisées pour l'entretien à long terme.
• Tumeurs neuroendocrines (TNE) : contrôlent la diarrhée et les bouffées vasomotrices dans le syndrome carcinoïde, inhibent la sécrétion hormonale dans les TNE fonctionnelles et ont également certains effets antiprolifératifs.
• Saignement aigu des varices œsophagiennes : en complément de la ligature endoscopique pour réduire la pression portale, similaire aux inhibiteurs de croissance.
• Pancréatite, fistule pancréatique : inhibe la sécrétion d'enzymes pancréatiques, favorise la guérison de la fistule.

Du point de vue de l'API, le marché de l'octréotide est beaucoup plus important que celui des inhibiteurs de croissance - car sa forme posologique de microsphères à action prolongée - (Xanlong) est une variété lourde et il existe une forte demande de médicaments génériques. Les exigences relatives aux API sont également plus élevées : en plus de la pureté et des impuretés habituelles, les formulations de microsphères doivent également se concentrer sur la distribution granulométrique de l'API, les solvants résiduels, l'humidité et d'autres indicateurs.

Nous avons travaillé avec des clients qui fabriquent des-microsphères durables, et nous savons ce qui les préoccupe : une cohérence élevée entre les lots-à-, des profils d'impuretés stables, des solvants résiduels conformes à la norme ICH Q3C et un contrôle de l'humidité, sinon le processus de durcissement des microsphères sera problématique.

1. Technologie mature, optimisée spécialement pour les formes galéniques de microsphères
La voie de synthèse de l'octréotide n'est pas compliquée -synthèse en phase solide-de précurseurs linéaires, cyclisation en phase liquide-pour former des liaisons disulfure. Cependant, afin d'obtenir une pureté élevée, une faible teneur en impuretés et une formulation adaptée aux microsphères, nous avons déployé des efforts sur plusieurs aspects :

• Précurseur linéaire : synthèse en phase solide Fmoc-, car il y a des acides aminés de type D-et du thréoninol C-terminal (pas d'acides aminés standards) dans la séquence, les conditions de couplage doivent être optimisées. Nous faisons cela depuis de nombreuses années et le rendement en peptide brut est stable.
• Cyclisation : oxydation légère en phase liquide, formation précise d’une liaison disulfure 2-7. Nous contrôlons strictement la quantité d'agent oxydant et le pH, et l'efficacité de cyclisation est stable à plus de 95 %, avec une très faible teneur en isomères incompatibles.
• Purification : préparation HPLC en plusieurs-étapes : pour la formulation de microsphères, nous avons ajouté une étape d'élimination du solvant résiduel à la fin de la purification pour garantir que les résidus d'acétonitrile, de TFA, etc. étaient conformes à la norme ICH Q3C (inférieur ou égal à 410 ppm d'acétonitrile).
• Lyophilisation-et pulvérisation : Après lyophilisation-, la répartition granulométrique de la poudre est contrôlée en fonction des besoins. Les clients de microsphères ont généralement besoin d'une certaine plage de granulométrie, nous pouvons ajuster le processus de pulvérisation en fonction des besoins.

Les données de validation du processus ont montré que la pureté était stabilisée à plus de 99,0 % avec des profils d'impuretés fortement superposés dans les lots successifs.

2. Contrôle qualité, couvrant des objectifs spécifiques pour les formulations de microsphères
Chaque lot d'Octréotide API est libéré conformément aux exigences cGMP, et les éléments de test comprennent des index généraux et des index d'intérêt pour les préparations de microsphères :

• Contenu : 95,0 % à 105,0 % sur base anhydre et sans solvant, conformément à l'USP/EP.
• Pureté : HPLC supérieure ou égale à 99,0 %, le lot réel est généralement de 99,2 % à 99,5 %.
• Substances associées : impureté unique inférieure ou égale à 0,15 %, impureté totale inférieure ou égale à 1,0 %.
• Impuretés clés : isomères de mésappariement des liaisons disulfure, impuretés oxydées (tryptophane, méthionine ?), peptides manquants, dimères, isomères différentiels D-Trp. L'octréotide n'a pas de Met, mais Trp est facilement oxydé), peptides manquants, dimères, isomères différentiels D-Trp, le tout avec des contrôles et des méthodes de quantification.
• Solvants résiduels : acétonitrile, TFA, méthanol, etc. selon ICH Q3C.
• Humidité : inférieure ou égale à 5,0 %, peut être contrôlée à un niveau inférieur (par exemple inférieur ou égal à 2,0 %) à la demande des clients.
• Distribution granulométrique (sur demande) : D90, D50, etc. sont disponibles.
• Indicateurs de sécurité : endotoxine<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

La stabilité est à long terme-et accélérée, prenant en charge une période de nouveau test de 24 à 36 mois. Les méthodes analytiques sont validées et conformes aux normes ICH Q2 et USP/EP.

3. Entièrement documenté et déposé DMF
L'octréotide a une voie de dépôt mature et les informations que nous fournissons peuvent être utilisées directement pour le dépôt d'une ANDA ou d'un générique national :

• Rapport d'évolution du procédé (avec paramètres clés, notamment conditions de cyclisation, contrôle des solvants résiduels)
• Programmes et rapports de validation de processus (données multi-lots) Rapports de validation de méthodes analytiques
• Données de stabilité (à long terme-, accélérées, facteurs d'impact)
• Rapport de spectrométrie de masse hétérogène (avec confirmation structurelle)
• Enregistrements de production par lots d'informations de corroboration structurelle (RMN, MS, IR)
• En conjonction avec des audits-sur site

Notre API Octréotide a complété le dépôt FDA DMF et peut être autorisée à être utilisée en Chine, aux États-Unis et en Europe. Si vous avez besoin d'un CEP européen, nous pouvons également coopérer avec vous.

4. Chaîne d'approvisionnement stable avec sauvegarde des matériaux critiques
Parmi les acides aminés utilisés pour l'octréotide, il existe plusieurs matériaux spéciaux (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, dérivés du thréoninol), qui ont un long cycle d'approvisionnement. Nous avons fait plusieurs choses :

• Au moins deux fournisseurs qualifiés pour les matériaux clés, audits réguliers en usine.
• Constituer des stocks de sécurité pour les matériaux dont les délais d’approvisionnement sont longs.
• Plusieurs lignes de production avec planification parallèle.
• Mode de coopération : ventes d'API, autorisation DMF, transfert de technologie, packaging personnalisé.

Production générale par injection :alimentation directe, bonne solubilité, remplissage aseptique sans problème.
Développement/production de formulations de microsphères-de longue durée :Nous optimisons le contrôle du solvant résiduel et de l'humidité pour nos clients de microsphères et fournissons des données sur la taille des particules. Un client a effectué un test pilote de microsphères avec notre matière première et le profil de libération est fluide.
Dépôt générique :La préparation à l'ANDA ou au dépôt générique national nécessite un package API complet. Nous fournissons les données d’autorisation et de validation DMF.
Évaluation de la cohérence :les variétés répertoriées pour effectuer une évaluation de la cohérence, nous fournissons la qualité de recherche originale cohérente avec les données de comparaison de l'API et du profil d'impureté.
R&D et Pilote :Prévoir de petites quantités, de quelques grammes à plusieurs dizaines de grammes.

• Usine de fabrication de 10 acres, norme cGMP, conforme FDA, EMA, NMPA, certifiée ISO 9001:2015.
• Usine de synthèse : synthèse automatisée-en phase solide, capacité de 100 kg
• Usine de purification : plusieurs ensembles de HPLC préparative avec élution améliorée pour les solvants résiduels
• Atelier de lyophilisation- : 30 mètres carrés +, machine de lyophilisation industrielle-, peut contrôler la taille des particules
• Zone propre : classe ISO 7/8
• Laboratoire de contrôle qualité : HPLC, UPLC, LC-MS, GC, humidimètre
• Système qualité : contrôle des changements, gestion des écarts, CAPA, audit des fournisseurs, revue qualité annuelle, FDA, EMA, audit de site NMPA.

Client A, une société pharmaceutique nationale, projet de microsphères-de longue durée : ils développent des microsphères d'octréotide, et la fluctuation résiduelle du solvant de la matière première utilisée auparavant était importante, ce qui a entraîné une incohérence dans le traitement des microsphères d'un lot à l'autre. Selon leurs exigences, nous avons contrôlé le résidu d'acétonitrile en dessous de 200 ppm (bien en dessous de la norme ICH) et l'humidité en dessous de 2 %. Ils ont effectué trois lots de tests pilotes avec nos matières premières, et les courbes de libération étaient très cohérentes, et le projet est maintenant entré dans la production de lots cliniques.

L'octréotide est le pilier des analogues d'inhibiteurs de croissance, qui sont très demandés sur le marché, en particulier la forme posologique de microsphères à action prolongée-qui a des exigences élevées en matière d'API. Nous avons accumulé plus de 10 ans d'expérience dans ce produit, avec une technologie mature, un contrôle fin des impuretés et un contrôle optimisé des solvants résiduels et de l'humidité, en particulier pour les clients de microsphères. Si vous développez des formulations d'octréotide, qu'il s'agisse d'une injection générale ou de microsphères-à action prolongée, et que vous avez besoin d'un fournisseur d'API stable et conforme, n'hésitez pas à nous contacter.