Cétrorélix API CAS 145672-81-7

API Cetrorelix CAS 145672-81-7|Production d'acétate de cétrorélix cGMP|API antagoniste de la GnRH|Science-Peptide

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Antagoniste de la GnRH pour la stimulation ovarienne contrôlée dans la procréation assistée. Science-Peptide fournit de l'acétate de Cetrorelix conforme aux BPF cGMP avec un processus mature, un profil d'impureté clair, une prise en charge du dépôt en Chine-États-Unis-UE et une autorisation DMF.Bienvenue à nous contacter.

Cetrorelix, comme Ganirelix, est un antagoniste de la GnRH utilisé dans les cycles de FIV pour prévenir l'ovulation prématurée des follicules. Les deux sont souvent comparés ensemble - Cetrorelix a une demi-vie légèrement plus longue-, est administré une fois par jour et a une action douce sans « effet d'inflammation ».

 

Cetrorelix est un décapeptide, linéaire, sans liaisons disulfure. Il y a un acide aminé spécial dans la séquence : D-Cit (D-type de citrulline). Cette structure ne se trouve pas dans les peptides naturels, elle est donc synthétisée à l'aide de matières premières spécialisées. Il est disponible sous forme de poudre lyophilisée, dissoute dans un solvant et injectée par voie sous-cutanée avant utilisation.

 

Science-Peptide travaille sur les API peptidiques depuis plus de 20 ans, et nous travaillons sur le cetrorelix depuis plusieurs années. La difficulté de ce peptide réside dans l'introduction du D-Cit et l'isomérisation différentielle apportée par plusieurs acides aminés de type D-. À l'heure actuelle, l'API de l'acétate de Cetrorelix peut être fourni de manière stable, du gramme au kilogramme, et le DMF de la FDA a été déposé, aidant la Chine, les États-Unis et l'Europe à le déclarer. Dans le spectre des impuretés, il existe des solutions de contrôle matures pour les isomères différentiels, les peptides manquants et les impuretés oxydées.

Par rapport à Ganirelix, Cetrorelix n'a pas de modification d'acylation de chaîne latérale-, mais remplace D-Lys (carboxylate d'adamantane) et d'autres structures de Ganirelix par D-Cit. Par conséquent, sa synthèse est relativement plus simple (moins de deux étapes de modification de la chaîne latérale-), mais l'exigence de couplage de D-Cit est élevée.

Principales applications cliniques :

• Stimulation ovarienne contrôlée (COS) : utilisée dans les cycles de FIV pour supprimer les pics précoces de LH et prévenir l'ovulation folliculaire précoce. Généralement commencé au jour 5 ou 6 du cycle de stimulation.
• Combiné avec la FSH : pour un effet de promotion de l'ovulation plus contrôlé.
• Forme posologique : poudre lyophilisée, dissoute avec un solvant avant utilisation.

Du point de vue de l'API, le profil d'impuretés de Cetrorelix se concentre sur les isomères différentiels (acide aminé D- en acide aminé L{{1}), D-Cit lié aux-produits (par exemple, dégradation de la chaîne latérale de la citrulline-) et les peptides manquants. Nous avons accumulé beaucoup d'expérience dans ces domaines.

1. Le processus est mature et D-Cit est la clé
Les difficultés de la synthèse du cétrorélix sont principalement : plusieurs acides aminés de type D- (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), et la chaîne latérale (groupe urée) du D-Cit n'est pas stabilisée par des acides forts. La stratégie que nous avons utilisée :

• Synthèse en phase solide- : stratégie Fmoc, couplage d'acides aminés de type D-sur des périodes prolongées, double couplage si nécessaire.
• Protection D-Cit : évitez les conditions de clivage acide fort lors du choix des groupes protecteurs de chaîne latérale-pour éviter la dégradation du groupe urée. Nous utilisons Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH ou un groupe protecteur similaire, qui a une bonne stabilité pendant le clivage du TFA.
• Purification : Une HPLC en plusieurs-étapes a été réalisée pour séparer les isomères différentiels, les peptides manquants et les produits de dégradation du D-Cit.
• Données de validation du procédé : La pureté a été stabilisée à 99,0 % ou plus par lots successifs, avec isomérie différentielle<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Contrôle qualité, en mettant l'accent sur l'isomérie différentielle et la stabilité du D-Cit
Chaque lot est libéré pour des tests conformément aux cGMP, couvrant les exigences USP/EP, tandis que nous accordons une attention particulière à :

• Pureté : HPLC supérieure ou égale à 99,0 %, lot réel 99,2 % à 99,5 %.
• Isomérie différentielle : les acides aminés de type D- peuvent être racémiques. Nous les avons séparés sur une colonne chirale propriétaire avec un contrôle de<0.10%.
• D-impuretés de dégradation des Cit : par exemple, produits de désamination ou de cyclisation de la chaîne latérale de la citrulline. Contrôlé à<0.15%.
• Peptides manquants : sites manquants courants avec contrôles, nombre total de peptides manquants<0.5%.
• Impuretés oxydantes : tyrosine, tryptophane en séquence ? Cetrorelix ne contient pas de tryptophane, mais la tyrosine peut être oxydée, contrôlez<0.10%.
• Endotoxine:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La stabilité se fait à la fois à long terme et de manière accélérée, prenant en charge une période de nouveau test de 24 à 36 mois. Les méthodes sont validées.

3. Entièrement documenté et déposé DMF

• Les informations de reporting peuvent être utilisées directement : rapport de développement de processus (y compris la stratégie de protection D-Cit), programme et rapport de validation de processus, validation de méthode analytique, données de stabilité, profilage d'impuretés (isomères différentiels, produits de dégradation D-Cit, etc.), confirmation structurelle (RMN, MS, IR) et enregistrements de production par lots. Coopérez avec les audits sur-site.

Le DMF a été déposé auprès de la FDA américaine et son utilisation est autorisée en Chine, aux États-Unis et en Europe.

4. Supply chain, stockage de matériaux spéciaux

• Cetrorelix utilise un certain nombre d'acides aminés spéciaux : Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, et il n'y a que quelques fournisseurs de ces matériaux, nous avons donc constitué un stock de sécurité à l'avance et acheté auprès de deux sources.

• Usine de fabrication de 10 acres, normes cGMP, conformité FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Usine de synthèse : synthèse automatisée en phase solide, capacité 100 kg
• Atelier de purification : plusieurs séries d'HPLC préparative
• Atelier de lyophilisation- : 30 mètres carrés +, machine de lyophilisation industrielle-
• Zone propre : classe ISO 7/8
• Laboratoire de contrôle qualité : HPLC, UPLC, LC-MS, GC, colonnes chirales
• Système Qualité : Contrôle des Changements, Gestion des Écarts, CAPA, Audit Fournisseurs, Revue Qualité Annuelle. Coopération avec les audits sur site de la FDA, de l'EMA et de la NMPA.

Entreprises pharmaceutiques nationales, évaluation de la cohérence de l'injection de poudre lyophilisée cetrorelix : les matières premières utilisées auparavant fluctuaient considérablement en termes d'isomérie différentielle. Nous avons fourni trois lots de validation et l'isomérisation différentielle s'est stabilisée en dessous de 0,07 %. Nous avons également fourni le produit de contrôle de l'impureté de dégradation D-Cit et la confirmation de la structure. Ils ont passé l'évaluation avec succès et achètent désormais régulièrement chaque mois.

Cetrorelix est un médicament couramment utilisé en procréation assistée, avec une structure complexe, et la stabilité du D-Cit en est la clé. Nous avons accumulé beaucoup d'expérience dans ce type de produit, avec un processus stable, un contrôle fin des impuretés et des documents complets. Si vous développez des préparations Cetrorelix et avez besoin d'API, n'hésitez pas à nous contacter.