Ganirelix API CAS 129311-55-3

API Ganirelix CAS 129311-55-3|Production d'acétate de Ganirelix cGMP|API antagoniste de la GnRH|Science-Peptide

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagoniste de la GnRH pour la stimulation ovarienne contrôlée par la procréation assistée.Science-Peptide fournit de l'acétate de Ganirelix conformément à la norme cGMP, avec un processus mature, des profils d'impuretés clairs, une prise en charge des déclarations en Chine, aux États-Unis et en Europe et peut autoriser le DMF.Bienvenue à nous contacter.

Ganirelix est de plus en plus utilisé dans le domaine de la procréation assistée. Les patientes subissant une FIV doivent contrôler la stimulation ovarienne pour éviter une vidange folliculaire prématurée. Ganirelix est le "commutateur de précision" - à action rapide-, sans "effet de poussée" - et appartient à la même classe que le cétrorélix, un autre antagoniste de la GnRH. Cetrorelix, un autre antagoniste de la GnRH.

 

Il est structuré comme un décapeptide avec plusieurs acides aminés non naturels dans la séquence : D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (riche en arginine). Ces modifications lui confèrent une forte affinité pour le récepteur GnRH, une demi-vie-modérée et il peut être injecté par voie sous-cutanée une fois par jour. La forme posologique est généralement un stylo injecteur prérempli, que le patient peut administrer à domicile.

 

Science-Peptide travaille sur les API peptidiques depuis plus de 20 ans, et nous travaillons sur Ganirelix depuis plusieurs années. Les difficultés de la synthèse de ce peptide résident dans l'introduction de multiples acides aminés de type D- et L-Har, ainsi que dans la séparation des impuretés lors de la purification. À l'heure actuelle, nous disposons d'un approvisionnement stable en API d'acétate de Ganirelix, du gramme au kilogramme, le DMF de la FDA a été déposé et nous aidons la Chine, les États-Unis et l'Europe à le déclarer. Dans le spectre des impuretés, il existe des schémas de contrôle matures pour l'isomérie différentielle (échange D/L), les peptides manquants et les impuretés oxydées.

Ganirelix est-il un décapeptide cyclique ? En fait, il s'agit d'un décapeptide linéaire sans liaisons disulfure, avec une structure particulière : les premiers sont des acides aminés de type D-, et les deux chaînes latérales lysine du milieu portent des groupes d'acylation différents (adamantanecarbonyle et isonicotinoyle).

Principales applications cliniques :

• Stimulation ovarienne contrôlée (COS) : utilisée dans les cycles de FIV pour supprimer les pics précoces de LH et prévenir l'ovulation folliculaire précoce. Commencez le jour 5 ou 6 du cycle de stimulation jusqu'à ce que l'ovulation soit déclenchée.
• Combinaison avec la FSH : Dans le régime d'ovulation, Ganirelix s'oppose à la GnRH endogène, permettant un effet FSH plus contrôlé.
• Pas pour un traitement à long-terme : demi-vie-courte, convient uniquement à une utilisation à court-terme.
• Du point de vue de l'API, le profil d'impureté de Ganirelix est assez spécial : en raison de plusieurs acides aminés de type D-, l'isomérie différentielle (par exemple, le type D-revenant au type L-) est l'impureté clé ; de plus, les deux sites d'acylation de la chaîne latérale-, si l'acylation est incomplète ou incorrectement acylée, une série d'impuretés associées sera générée. Nous avons déployé beaucoup d'efforts dans ces domaines.

1. Le processus est mature, avec les acides aminés D- et la diacylation au cœur
Les difficultés de la synthèse de Ganirelix résident dans le fait que plusieurs acides aminés de type D- ne sont pas couplés aussi efficacement que les types L-, et que les deux chaînes latérales de lysine doivent être attachées à différents groupes d'acylation (acide adamantanecarboxylique et acide isonicotinique), respectivement. Nous avons utilisé la stratégie suivante :

• Synthèse en phase solide- : stratégie Fmoc, couplage d'acides aminés de type D-sur des périodes prolongées, double couplage si nécessaire.
• Protection orthogonale : les deux lysines ont été déprotégées avec différents groupes protecteurs (par exemple, Mtt et Dde), et les deux groupes acyle ont été connectés séquentiellement après déprotection pour éviter une réaction croisée -.
• Purification : une HPLC préparative en plusieurs -étapes a été réalisée pour séparer proprement les isomères différentiels, les peptides manquants et les produits monoacylés (un seul groupe acyle était attaché).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 %, et l'isomérisation différentielle était<0.10% in several successive batches.

2. Contrôle qualité, en mettant l'accent sur les isomères différentiels et les impuretés monoacylées
Chaque lot est libéré pour des tests conformément aux cGMP, couvrant les exigences USP/EP, tandis que nous accordons une attention particulière à :

• Pureté : HPLC supérieure ou égale à 99,0 %, lot réel 99,2 % à 99,5 %.
• Isomérie différentielle : les acides aminés de type D- peuvent racémiser en type L-. Nous les avons séparés sur une colonne chirale propriétaire avec un contrôle de<0.10%.
• Impuretés monoacylées : intermédiaires avec uniquement de l'adamantanecarbonyle ou uniquement de l'isonicotinoyle attaché. Contrôlé pour<0.15%.
• Peptides manquants : sites manquants courants avec contrôles, nombre total de peptides manquants<0.5%.
• Impuretés oxydantes : tyrosine, tryptophane en séquence ? Pas de tryptophane dans Ganirelix, mais la tyrosine peut être oxydée, contrôle<0.10%.
• Endotoxine:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La stabilité se fait à la fois à long terme et de manière accélérée, prenant en charge une période de nouveau test de 24 à 36 mois. Les méthodes sont validées.

3. Entièrement documenté et déposé DMF

• Les informations de reporting peuvent être utilisées directement : rapport de développement de processus (y compris les paramètres clés de l'étape de diacylation), programme et rapport de validation de processus, validation de méthode analytique, données de stabilité, profilage d'impuretés (isomères différentiels, impuretés monoacylées, etc.), confirmation structurelle (RMN, MS, IR) et enregistrements de production par lots. Coopérez avec les audits sur-site.

Le DMF a été déposé auprès de la FDA américaine et son utilisation peut être autorisée en Chine, aux États-Unis et en Europe.

4. Supply chain, stockage de matériaux spéciaux

• Ganirelix utilise un certain nombre d'acides aminés spécialisés : Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, ainsi que deux réactifs d'acylation. Il existe peu de fournisseurs de ces matériaux, nous avons donc constitué des stocks de sécurité à l'avance et les avons achetés auprès de deux sources.

• Usine de fabrication de 10 acres, normes cGMP, conformité FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Usine de synthèse : synthèse automatisée en phase solide, capacité 100 kg
• Atelier de purification : plusieurs séries d'HPLC préparative
• Atelier de lyophilisation- : 30 mètres carrés +, machine de lyophilisation industrielle-
• Zone propre : classe ISO 7/8
• Laboratoire de contrôle qualité : HPLC, UPLC, LC-MS, GC, colonnes chirales
• Système Qualité : Contrôle des Changements, Gestion des Écarts, CAPA, Audit Fournisseurs, Revue Qualité Annuelle. Coopération avec les audits sur site de la FDA, de l'EMA et de la NMPA.

Société pharmaceutique nationale, évaluation de la cohérence de l'injection Ganirelix : les matières premières utilisées présentaient auparavant de grandes fluctuations d'isomérisation différentielle. Nous avons fourni trois lots de validation, et l'isomérisation différentielle a été stabilisée à moins de 0,06 %, et nous avons également fourni le contrôle et la confirmation de la structure. Ils ont réussi l'évaluation et achètent désormais régulièrement chaque mois.

Société pharmaceutique générique européenne : besoin de l'API Ganirelix pour le dépôt ANDA. Nous avons autorisé DMF et coopéré avec l'audit EMA. L'auditeur s'est concentré sur le contrôle des impuretés monoacylées - nous avons présenté une stratégie de protection orthogonale et des données de validation d'élimination par purification. L'audit a été réussi et l'API a été fournie exclusivement par nos soins.

Société pharmaceutique américaine : développe un stylo injecteur prérempli Ganirelix et nécessite un API de haute pureté et à faible teneur en endotoxines. Nous avons fourni quatre lots consécutifs avec une pureté de 99,3 % à 99,5 % et de l'endotoxine<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix est un médicament clé dans la procréation assistée, avec une structure complexe et des exigences élevées en matière de contrôle des impuretés. Nous avons accumulé de nombreuses années d'expérience dans cette espèce, un processus stable et une documentation complète. Si vous développez des préparations Ganirelix et avez besoin d'API, n'hésitez pas à nous contacter.